动脉粥样硬化是一种慢性疾病，其特征是血管内壁斑块的积聚，是心血管疾病的主要潜在原因。动脉粥样硬化的发展与胆固醇和炎症的积累有关。尽管降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是一种有效疗法，但一些患者仍会因持续炎症而发生心血管事件，即残余炎症风险（RIR）。研究人员进行了实验室和动物研究，以研究与动脉粥样硬化相关的炎症级联反应的测量和靶向，并取得了有希望的结果。除了指南推荐的生活方式改变和以降低LDL-C水平为重点的最佳药物治疗外，针对炎症的药物干预可能为预防未来的心脏事件提供进一步的帮助。本文总结了针对炎症途径，这一快速发展领域正在进行的研究，继续确定潜在的新药和生物标志物，将重点关注已知药物和具有显著临床结局的相关突出研究。
作者：郑刚 泰达国际心血管病医院
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秋水仙碱（COLCHICINE）的作用机制
秋水仙碱可通过阻碍微管形成，抑制细胞骨架的重组，从而抑制炎症信号的囊泡分泌，防止胆固醇晶体激活NLRP3炎性小体，减少白介素IL-1β的释放[1]。在动物模型中，秋水仙碱治疗患者的血浆C反应蛋白（CRP）水平低于阿托伐他汀治疗。一项对200名已经接受阿托伐他汀的临床稳定型冠状动脉疾病（CAD）患者的初步研究表明，秋水仙碱治疗4周后，高敏CPR（hs-CRP）水平降低了60%[2]。
LoDoCo试验是一项前瞻性、随机、观察者盲法终点试验。共有532名接受阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀类药物治疗的稳定型冠状动脉疾病患者随机进行秋水仙碱0.5mg/d或安慰剂治疗，中位随访时间为3年[3]。主要结局被定义为急性冠状动脉综合征（ACS）、院外心脏骤停或缺血性卒中的复合事件发病率。接受秋水仙碱治疗患者的主要结局发生率为5.3%，未接受秋水仙碱治疗的患者为16.0%。在一项二次分析中，排除了32名因肠道不耐受而在30天内服用秋水仙碱的患者和7名未开始治疗的患者，主要结局发生率为4.5% vs 16.0%（p<0.001）。该研究得出结论，除了他汀类药物和其他标准二级预防疗法外，每天服用0.5mg秋水仙碱似乎对预防稳定型冠状动脉疾病患者的心血管事件有效。
LoDoCo2研究是一项由研究者发起的双盲安慰剂对照试验，将5552名患有慢性冠状动脉综合征（CCS）的患者随机分为每天服用0.5mg秋水仙碱或安慰剂[4]。主要终点被定义为心血管死亡、心肌梗死（MI）、缺血性卒中或缺血性冠状动脉重建的复合事件终点。中位随访时间约为30个月。秋水仙碱组6.8%的患者和安慰剂组9.6%的患者发生率主要终点事件（P<0.001）。当分别分析主要终点的组成部分时，所有终点都呈现出一致的趋势，秋水仙碱组的MI和缺血驱动的冠状动脉血运重建的发生率均显著降低。在这项研究中，90%以上的患者耐受秋水仙碱，没有明显的副作用。该研究得出结论，秋水仙碱可能是长期预防CCS患者心血管事件的良好选择。
COLCOT试验共包括4745名在过去30天内经历过MI的患者，他们被随机分配到0.5mg秋水仙碱或安慰剂组（与LoDoCo试验不同，冠状动脉疾病稳定的患者不包括在COLCOT中）。主要复合终点定义为以下事件之一的首次发生时间：心血管死亡、心脏骤停、MI、卒中或需要冠状动脉血运重建的心绞痛紧急住院[5]。所有患者在随机分组前均接受了指南指导的药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）（如有需要）。随访时间仅为23个月。秋水仙碱组的主要复合终点发生率明显低于安慰剂组（5.1% vs 7.1%；P=0.004）。除恶心、肠胃气胀和肺炎外，两组患者的其他不良事件发生率相似，秋水仙碱组的不良事件发生率明显更高。该研究表明，与安慰剂相比，秋水仙碱能有效降低首次缺血性心血管事件的风险。最近发表的MACT试点研究结果仅关注接受PCI的ACS患者。研究结果表明，PCI后一天停止服用阿司匹林，并与替格瑞洛或普拉格雷一起服用低剂量秋水仙碱，不仅安全，而且对血小板功能和炎症特征有益影响[6]。
白细胞介素和化学因子抑制剂
1.卡那单抗（Canakinumab）
卡那单抗是一种人类抗IL-1β单克隆抗体，其作用方式基于1β信号传导的中和，从而抑制炎症。这种药物主要用于治疗自身免疫性疾病。CANTOS试验是第一项证明靶向炎症益处的研究（发表于2017年）。该研究评估了与安慰剂相比，三种不同剂量的卡那单抗（50mg、150mg和300mg）的使用情况；这种药物每三个月皮下注射一次。在24个月时评估了心血管事件的主要终点，定义为非致命性MI、非致命性卒中和心血管死亡。来自39个国家的17 000多名患者接受了筛查，其中10061名患者成功随机分组。在24个月时，与基线和安慰剂组相比，所有三个卡那单抗组的hs-CRP值均显著降低。与安慰剂组相比，150mg和300mg组的心血管事件显著减少。与安慰剂组相比，将150mg和300mg组联合使用时，接受卡那单抗治疗的患者hs-CRP值相对风险降低39%，主要终点相对风险降低15%。此外，基线时hs-CPR水平较高的患者受益更多。
该研究的一项亚分析着眼于hs-CRP水平低于2mg/L的CANTOS患者组，并将其与降低幅度较小的受试者进行比较[7]。研究显示，单剂卡那单抗后hs-CRP的降低是卡那单抗疗效的有力预测因素。hs-CRP水平降至2mg/L以下的患者，主要事件发生率显著降低了25%（P<0.0001）。这一发现表明，需要低于2 mg/L的hs-CRP目标来充分降低RIR。CANTOS试验中卡那单抗的主要副作用是致命感染的小幅增加。然而，目前卡那单抗尚缺乏明确的剂量反应关系、感染导致致命并发症的风险增加、需要注射，且药物成本较高。
另一种白细胞介素抑制剂是阿那白滞素（Anakinra），它是一种IL-1受体拮抗剂。VCU-ART3试验是一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验，包括99名ST段抬高型心肌梗死患者（STEMI）[8]。患者被随机分为阿那白滞素每日一次组、阿那白滞素每日两次组或安慰剂组。与安慰剂组相比，接受阿那白滞素治疗的患者hs-CRP水平显著降低。与安慰剂组相比，阿那白滞素组的死亡或新发心力衰竭或因心力衰竭死亡和住院的发生率显著降低（9.4% vs 25.7%；P=0.046和0% vs 11.4%；P=0.011）。严重感染的发生率在阿那白滞素组和安慰剂组之间没有差异。注射部位反应在接受阿那白滞素安慰剂治疗的患者中更常见。该研究表明，在STEMI患者中，阿那白滞素等抗炎药物可能会减少炎症反应，从而带来更好的结局。
2.Ziltivekimab
Ziltivekimab是一种针对IL-6配体的新型人类抗体。RESCUE试验是一项随机、双盲、2期试验，参与者（n=264）患有中度至重度慢性肾病，hs-CRP水平至少为2mg/L。受试者被随机分配到每4周皮下注射一次安慰剂或ziltivekimab（不同剂量），持续24周。该研究比较了治疗12周后hs-CRP水平的变化作为主要结局。在12周时，7.5 mg组的hs-CRP水平中位数降低了77%，15 mg组降低了88%，30 mg组下降了92%，而安慰剂组为4%。炎症标志物也出现了剂量依赖性减少。药物耐受性良好，没有严重的副作用。该研究结果强效地证明了，ziltivekimab具有较大的可改善预后的潜力，提示该IL-6抑制剂或与卡那单抗一样有效[9]。
3.托珠单抗（Tocilizumab）和沙利鲁单抗（sarilumab）
托珠单抗和沙利鲁单抗都是针对IL-6受体的单克隆抗体。尽管LDL-C升高，但托珠单抗仍能改善CAD高危患者的内皮功能。ASSAIL-MI试验是一项针对急性STEMI患者的双盲、安慰剂对照、随机对照研究[10-11]。参与者被随机分配接受单次输注280mg托珠单抗或安慰剂。主要终点是心肌挽救指数，该指数在事件发生后3-7天通过磁共振成像测量。托珠单抗组的心肌挽救指数得分较高；且CRP曲线下面积存在显著差异，托珠单抗患者的中位数为1.9 mg/L/h，而安慰剂组为8.6 mg/L/h（p<0.001）。托珠单抗组和安慰剂组6个月时的最终梗死面积存在21%的差异，但这一差异没有统计学意义（P=0.08）。两组的严重事件（MI、冠状动脉旁路移植术、蛛网膜下腔出血、心室颤动复苏、室性心动过速、胸痛和缺血性卒中）没有差异（P=0.57）。在一项初步研究中，与安慰剂相比，抗CCR2的中和单克隆抗体MLN1202导致hs-CRP显著降低[12]。
4.甲氨蝶呤（Methotrexate）
通过腺苷与A2受体结合抑制淋巴细胞增殖和炎症细胞因子的产生。CIRT试验是一项随机、双盲试验，对4786名患有2型糖尿病或代谢综合征的早期MI或多支冠状动脉疾病的患者进行低剂量（每周15~20mg）甲氨蝶呤或安慰剂治疗[13]。这种抗炎药以通用形式提供，在低剂量下被认为是安全的。与安慰剂相比，甲氨蝶呤对主要心血管不良事件的主要终点没有影响。对于非致命性MI、非致命性卒中或心血管死亡的复合事件发生率以及最终结局亦是如此，但增加了不稳定型心绞痛住院治疗的发生率，进而增加了紧急血运重建的发生率。除此之外，甲氨蝶呤并没有降低CRP、IL-1β或IL-6的水平。低剂量甲氨蝶呤的死亡率更高，无论是因心血管原因死亡或全因死亡，这便是该试验在中位随访2.3年后停止的原因。
5.羟基氯喹（Hydroxychloroquine）、别嘌呤醇（Allopurinol）和水杨酸盐（Salicylates）
羟基氯喹用于炎性风湿性疾病，通过抑制TLR7和TLR989改变溶酶体pH值并减轻炎症[14]。别嘌呤醇治疗痛风患者的高血糖症，可能会减少小鼠动脉粥样硬化相关的炎症，但其临床疗效仍不确定[15]。在TINSAL-T2D和TINSAL-FMD试验中，水杨酸盐抑制NF-κB活性，但没有减轻动脉粥样硬化患者的炎症[16]。
6.其他正在研究的药物
Dapansutrile一种NLRP3炎性体抑制剂，对CRP水平没有显著影响[17]。在一项III期试验中，Succinobucol并没有减少心血管事件[18]。Darapladib是一种Lp-PLA2抑制剂，在临床研究中显示出冲突的结果[19]。Losmapimod（p38抑制剂）和inclacumab（P-选择素抑制剂）目前正在研究中。由于炎症和血栓之间的关系，CAD患者的抗血栓药物可能会提供超出其主要目的的额外益处[20]。
治疗策略
评估和治疗动脉粥样硬化患者局部和全身炎症的存在已得到充分证实。针对性减少炎症对于预防已经接受最佳药物治疗的患者的心血管事件至关重要。
生物标志物可用于检测和测量炎症过程，其中hs-CRP是最广泛研究和可用于此目的的生物标志物。包括秋水仙碱在内的几种抗炎药物在心脏病患者的炎症和临床结果方面都有所改善。最近，秋水仙碱甚至被FDA广泛批准用于此目的[21]。为了有效地定制治疗方案，临床医生需要评估患者的整体风险/收益比。有两种主要的患者表型：一种是尽管接受了药物治疗，但仍有残余胆固醇风险和LDL-C水平升高的患者，另一种是RIR患者。第一组患者应接受额外的治疗。根据欧洲心脏病学会（ESC）或美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）建议等指南进行LDL-C增强治疗[22]。第二组由LDL-C达到目标水平但仍在经历RIR的患者组成。虽然ESC指南建议将LDL-C降至40mg/dL以下，或为尽管有最佳药物治疗但复发性心脏事件的患者添加秋水仙碱，但这些适应证主要基于事件发生后的二级预防。
本文中提供的数据支持使用生物标志物诊断RIR，并在事件发生前主动治疗炎症。非侵入性或侵入性成像技术，如冠状动脉计算机断层扫描（CTA）、颈动脉超声、正电子发射断层扫描、血管内超声、近红外光谱和光学相干断层扫描，可以显示动脉粥样硬化的动脉，而风险评分可以识别动脉粥样硬化高危患者，即使没有斑块的视觉证据。一旦患者达到目标LDL-C水平，我们建议使用生物标志物来评估RIR的存在，而不是对新事件采取观察等待方法。
在多个前瞻性流行病学队列中，hs-CRP水平已被证明可以独立预测心血管事件（包括新发和复发）。随着时间的推移，除急性感染外，稳定的hs-CRP水平通常低于常用的临界值2mg/L。如果患者在LDL-C控制下hs-CRP含量升高，应考虑使用抗炎药物。虽然考虑到之前的研究、经验、可负担性和最近的FDA批准，没有一种药物被证明是优越的[23]，但秋水仙碱似乎是最好的选择。因此，我们共同推荐hs-CRP作为首选生物标志物，秋水仙碱作为首选药物[24]。然而，要建立该方案，需要解决几个问题，例如达到目标LDL-C水平后hs-CRP检测的时间和频率、肾功能衰竭或胃肠道不耐受患者的管理、秋水仙碱处方的持续时间以及治疗RIR后的随访策略。此外，建议的方案有没有解决hs-CRP和LDL-C低水平患者的潜在治疗问题。
未来前景
动脉粥样硬化和RIR治疗的未来在于个性化药物和新型药物。正在进行的研究侧重于有前景的抗炎策略，并探索动脉粥样硬化治疗的新可能性[25]。一个有趣的途径是靶向传出性细胞增多症，这是一个巨噬细胞清除斑块中凋亡组织的过程。
这一过程的失调会导致炎症和动脉粥样硬化的增加。此外，纳米技术的进步通过改善药物输送、降低全身毒性和延长药物（包括水不溶性药物）的循环时间，提供了潜在的突破。体外和动物研究已经评估了抗动脉粥样硬化的纳米治疗方法。个性化医学代表了一种考虑个人病史、环境因素、遗传背景和分子缺陷的治疗方法。基于mRNA的治疗能够精准靶向特定基因，是一种有前景的治疗策略，或可为未来医学治疗带来巨大潜力。
为了增强现有的风险评估方法，值得考虑的两个关键进步是使用包含最新成像技术的更新模型和集成人工智能算法。在未来与秋水仙碱治疗ACS相关的试验中，将高度重视将光学相干断层扫描成像（OCT）指导纳入次要终点，以及心脏无创技术，如心脏磁共振成像、核医学和氟化钠正电子发射断层扫描/计算机断层扫描[26-27]。此外，必须强调将hs-CRP整合到现有和新的心脏风险算法中的重要性。
此外，目前正在进行几项关键的临床试验，旨在检查不同药物对RIR的影响。例如，ZEUS试验旨在评估ziltivekimab对减少动脉粥样硬化心血管疾病、慢性肾病和炎症患者心血管事件的影响[28]。CONVINCE试验旨在探究秋水仙碱在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作成年人中的疗效[29]。CLEAR SYNERGY试验调查了秋水仙碱和螺内酯对接受初次PCI治疗的MI患者的疗效和安全性[30]。最后，GOLDILOX-TIMI 69试验是一项IIB期研究，旨在评估单克隆抗体MEDI6570的抗炎潜力及其对有MI病史的患者动脉粥样硬化和心力衰竭事件的影响[31]。这些临床试验代表了我们对动脉粥样硬化和RIR的理解和治疗的重要努力。
结 语
大量数据表明，积极预防动脉粥样硬化中的RIR是关键。强调动脉粥样硬化炎症的生物学证据的趋同、生物标志物的可用性以及临床试验中证明的抗炎药物的有效性都要求将其纳入未来的指导方针。我们认为，目前的证据足以支持或使用hs-CRP评估已确诊动脉粥样硬化的患者，并在其用药方案中添加秋水仙碱作为预防措施，而不是等待复发事件发生。
专家简介
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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