文 | 《中国科学报》 记者 冯丽妃 胡珉琦 李晨 王一鸣
维克托·安布罗斯(左)和加里·鲁夫坎。图片来源:Steve Jennings/Getty for Breakthrough Prize
10月7日,在瑞典卡罗琳医学院举行的诺贝尔大会决定将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫坎(Gary Ruvkun),以表彰他们发现微小核糖核酸(miRNA)及其在转录后基因调控中的作用。
“众望所归,实至名归。”在接受《中国科学报》采访时,多位专家表示,“他们发现了‘中心法则’之外最根本的生命调节机制,这也是生命进化中的关键。”
记者还了解到,这两位诺奖得主在很长时间里未获认可,但仍默默坚守。其中,安布罗斯更是因为研究过于“超前”无人理解,错失哈佛大学终身教职。
“非常纯粹的科学家”
《中国科学报》:你对此次诺贝尔奖授予miRNA研究成果有何感受?
西湖大学生命科学院RNA生物学与再生医学讲席教授付向东:有点惊喜。RNA研究这几年获得诺贝尔奖比较多,miRNA能够获奖说明这项工作的影响和意义都非常重大,诺奖委员会认可了他们的工作。
呼吸疾病全国重点实验室研究员张必良:miRNA早几年就应该获得诺贝尔奖。事实上,RNA是最近30多年发展非常迅速的研究领域,从1989年开始,每隔几年就会有与之相关的成果获得诺贝尔奖。而miRNA是一种全新发现、广泛存在的基因表达调控分子,在科学上已经证明它作用巨大,将来可能应用于临床。
《中国科学报》:你对两位获奖者的印象如何?
付向东:我跟他们两人都挺熟悉。我在美国哈佛大学从事博士后研究时,安布罗斯正好在哈佛做助教,我儿子跟他儿子在一个幼儿园上学,他太太也是华人。1992年,我们同时离开哈佛。而鲁夫坎至今仍在哈佛大学医学院工作。
安布罗斯是一位非常纯粹的科学家,但很长时间不被别人认可。我一直觉得他的工作很了不起,几乎每次给新生上课都要提到他的工作。安布罗斯是做遗传学研究的,主要研究基因突变,寻找哪些基因影响线虫的发育。在这个过程中他发现有个基因lin-4很奇怪,不编码任何蛋白。这是miRNA基因相关的第一个发现,所以他可谓是做了开创性的工作。但因为这项工作很超前,当时不知道这个基因的功能是什么,所以他在哈佛大学没有拿到终身教职,只好去达特茅斯学院继续开展相关研究,后来又去了马萨诸塞大学医学院工作。
张必良:我曾经在美国马萨诸塞大学医学院任教,安布罗斯是我的前同事。虽然我们共事时间不长,但在我眼中,他是一位非常平易近人的科学家。2008年,他获得了拉斯克奖。2010年,我邀请他到中国科学院广州生物医药与健康研究院作报告,他穿一件T恤、背个双肩包就来了。他回答同学们提问的时候,认真又风趣,给大家留下了深刻的印象。
1993年,安布罗斯最早发现miRNA时,是非常孤独的。安布罗斯和鲁夫坎几乎同时在线虫中发现了miRNA lin-4和lin-14的3’UTR调控机制。但在很长一段时间里,他们并没有得到学界认可。因为miRNA只在线虫里有,而且只有lin-4这一个,同行都认为这是线虫所特有的。直到2000年,鲁夫坎发表了第二个miRNA——线虫里的let-7,后来安布罗斯也陆续发现新的miRNA。
从安布罗斯的故事里我们不难看出,重大的科学发现往往不是计划出来的,也并非从一开始就被人看好,而是需要沉淀很久才得以爆发。
中国科学技术大学教授光寿红:我熟悉他们是从博士后开始的。2005年我从事博士后研究时,在美国威斯康星大学遗传系斯科特·肯尼迪(Scott Kennedy)实验室做miRNA的功能和调控机理的研究。肯尼迪是鲁夫坎的博士后,所以鲁夫坎相当于我的“祖师爷”。
当时很多与秀丽线虫相关的会议,安布罗斯和鲁夫坎都会参加,和大家做交流。我们做完细胞核干扰研究后,会把实验材料和结果送到鲁夫坎实验室做重复实验以验证结果,所以大家有很多合作机会。我现在仍在研究miRNA,跟他们的交流依然很频繁。
安布罗斯非常善良,是一个害羞和腼腆的人,每次和他交谈都是我们主动找话题。不过,讨论中他总有真知灼见,思想很敏锐。
有时出于工作需要,我会请安布罗斯或鲁夫坎帮忙写推荐信,他们都会非常热情地提供帮助,而且推荐信写得激扬澎湃,这是我需要向他们学习的地方。
药物开发潜力与挑战并存
《中国科学报》:请谈谈发现miRNA的意义。
光寿红:这在科学史上是概念性的突破。人体内所有细胞的DNA中都储存着相同的遗传信息,但从哲学上讲没有两个相同的细胞,每一类细胞表达哪些基因、形成哪些产物,需要对基因活动进行精确调控。
两人第一次发现miRNA在转录后通过各种不同的分子机理调控基因表达,最创新之处是miRNA可以调控发育。随着研究的深入,大家逐渐发现它们还可以调控抗病毒反应、各种疾病的发生。现在很多制药公司试图利用miRNA的工作机理设计、开发针对一些疾病的药物。
《中国科学报》:miRNA领域的研究现状是怎样的?
光寿红:作为药物,它有潜在的应用空间,但其中仍有许多技术问题尚未获得突破,接下来的应用仍然存在挑战。事实上,miRNA的分子作用机理研究目前整体上已经比较成熟,下一步研究面临的主要问题是它与疾病有哪些关联、如何用它来制药、如何将其应用于农业生产。
《中国科学报》:国内miRNA研究进展如何?
张必良:在国内比较前沿的相关研究主要是肿瘤领域,中国科学家发现了许多miRNA调控肿瘤的机理。由于它的异常表达可能诱发疾病,已有研究者尝试开发肿瘤诊断试剂盒,希望用于疾病的早期诊断和预后。不过,到目前为止,还没有一款miRNA药物批准上市。
《中国科学报》:miRNA领域药物研发有何进展?
付向东:国内外有很多基于RNA干扰(RNAi)和miRNA的公司,现在其靶点作用机理已经很明确,全球应用也很广泛,但一个主要瓶颈是如何递送。
张必良:miRNA应用于药物的难点在于,miRNA在体内发挥微调作用并同时调控多个基因,它的剂量稍有变化,就可能产生多种副作用。因此,如何确保安全性是miRNA药物研发的一个重要挑战。当然,我认为一定存在一些能够特异性调控某个基因的miRNA,只是短时间内我们还未发现。
清华大学药学院教授廖学斌:miRNA在癌症诊断中有应用前景。作为一类非编码RNA分子,它能够调控基因表达、参与多种生物过程,因此具备成为癌症早期诊断生物标志物的潜力。
但在癌症治疗上,与小干扰RNA(siRNA)相比,miRNA目前并没有显示出太多竞争优势。siRNA通过靶向特定基因并抑制其表达,已经在一些治疗方案中取得了一定的进展;而miRNA的作用机制更加复杂,一个miRNA可能同时调控多个靶基因,导致精准调控变得更加困难,所以我建议更应关注它在诊断领域的应用。
《中国科学报》:诺贝尔奖是科学界的一个重要奖项,你认为科学家在追求大奖和坚持自己的科研目标之间该如何平衡?
上海交通大学医学院松江研究院研究员仇子龙:我认为不要跟随诺贝尔奖。在科研上,我们应专注于一个问题持续进行研究。像今年诺贝尔奖得主这样,坐“冷板凳”的时候也是不少的。科学研究需要时间来验证,这很正常。行不行得交给时间、交给同行评判。就算拿不到奖,但至少是一个重要的发现。我觉得人们内心是有评估的。