AI+制药大幅提升新药研发效率和成功率

中新网上海新闻10月9日电(记者 陈静)新药研发投资大、周期长、风险高，Nature 数据显示，一款新药的研发成本平均约 26 亿美元，耗时约 10 年，成功率不到 10%。近年来，人工智能(Artificial Intelligence，AI)的发展，为新药研发带来了新的技术手段，有望应用于药物研发中的多个场景和阶段，帮助提高新药研发的效率和成功率。

记者9日获悉，英矽智能以生成式人工智能为核心，不仅提出了变革早期药物发现的新范式，还打破了传统AI方法基于已有数据进行结果预测的模式，提出了人工智能全方位渗透研发流程进而实现降本增效的解决方案。

以生成式人工智能为驱动，全球首款“AI药物”首次患者群体验证，是全球AI制药行业的一大进展。于全球500万面临死亡威胁的患者而言，迅速进入到2期临床关键验证阶段的有望成为攻克这一难治疾病的曙光。

据了解，2016年，英矽智能发表论文首次将生成式对抗网络(GANs)等前沿技术的突破应用于药物发现，此后3年，英矽智能经历了从算法时代到软件时代的过渡，并在自研Pharma.AI药物研发平台中集成了发表在Nature Biotechnology的生成式张量强化学习模型(GENTRL)等众多优化模型。

英矽智能方面以全球首款由AI发现新颖靶点、设计创新分子结构，并顺利进入到临床2期验证阶段的AI药物INS018_055为例，结合近期发表在Nature Biotechnology的科研论文，详细解读人工智能加速靶点发现、药物开发和临床试验的多模块生成式人工智能工作流。

INS018_055靶向致命罕见病特发性肺纤维化(IPF)，该疾病以成纤维细胞增殖和大量细胞外基质沉积导致的肺功能受损为特征，确诊后的中位生存期仅为2-3年。目前，仅有不足30%的患者能从已经获批的针对性疗法中获益。中国医学科学院北京协和医院主任医师徐作军教授表示，特发性肺纤维化，简称IPF，是间质性肺病里面最难啃的一块硬骨头。它对于我们常规的糖皮质激素和免疫制剂治疗基本无效。英矽智能的临床试验是个探索性研究。

为搭建最初的疾病靶点假说，研发团队采用英矽智能Pharma.AI平台的靶点发现引擎PandaOmics，首先在按照年龄和性别注释的组学数据和临床数据集上进行训练，再利用2016年发表在Nature Communications的iPANDA算法，通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建提名潜力靶点。此后，团队融合自然语言处理(NLP)引擎，基于涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的百万级文件进行新颖性评估和疾病-靶点关联度评分。在PandaOmics平台揭示的20个潜力靶点中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶(TNIK)脱颖而出，最终被确定为重点研究对象。

靶点确定后，团队利用同属于Pharma.AI生成化学平台Chemistry42，采用基于结构的药物设计(SBDD)策略，生成了一种安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。平台同时采用30个生成式AI模型进行化合物设计，构成虚拟结构库，并接收专业研发团队的反馈进一步优化虚拟筛选过程。多次筛选后，TNIK ATP结合位点被选为目标结合口袋，其中一个具有潜力的先导化合物表现出了优良的活性，IC50值达到纳摩尔级别。

基于上述化合物从头生成步骤，研发团队开展进一步优化，在提高溶解度、优化ADME特性、减低毒性的同时，保留候选分子对TNIK靶点的强大亲和力。INS018_055在多种纤维化动物模型中获得了验证，标志着AI驱动的药物发现由理论成为现实。在诱导肺纤维化的小鼠和大鼠中，INS018_055通过降低成纤维细胞活化、减少纤维化蛋白沉积、减轻肺部炎症改善肺功能。INS018_055还在两个体内模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化，表现出泛纤维化抑制效用，表明了潜在的适应症扩展机会。

英矽智能随后在新西兰开展了一项随机、双盲、安慰剂对照 1 期临床试验(NCT05154240)，以评估 INS018_055 在 78 名健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特性。，INS018_055整体安全且耐受性良好，临床试验中未出现严重不良反应或死亡报告。所有与治疗相关的不良反应均为轻度，并在研究结束时得到缓解。

据悉，人工智能指引的靶点发现和选择有望提高药物研发成功率，通过规避错误的靶点选择、减少重复劳动降低研发成本。此外，Chemistry42等AI工具将借力算力发展，进一步简化创新小分子生成过程，推动药物发现变革。

在这个研发过程当中，中国团队承担了绝大多数药物研发的任务。英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰介绍，项目开始之初，是英矽智能全球人工智能团队最先通过PandaOmics提出了靶点假设，并通过Chemistry42筛选分子，中国药物研发团队是在确认苗头化合物阶段介入的。2021年2月，我们宣布，提名这个项目的临床前候选分子，这个成果是由中国团队和全球团队一起达成的。

徐作军教授表示，接下去我们会和英矽智能团队，以及监管方进一步的沟通，完善并调整临床方案，希望在更大的IPF患者群体内，复制在IIa期临床试验的积极结果。同时，我们也期待看到这个项目获得突破审批审评的机会。“人工智能越来越应用于临床科研方面的各个方面。包括疾病诊断，疾病治疗，预后的判断，也包括药物的研发。我坚信人工智能在这方面肯定会发挥越来越重要的作用。”他说。(完)

编辑：陈静