溃疡性结肠炎是一种伴有长期炎症和肠道菌群失衡的炎症性肠病。长期患病会导致结直肠癌发生的风险增加。然而，目前的治疗药物面临着疗效欠佳或副作用大等问题。
为解决这一难题，中国科学院过程工程研究所（以下简称过程工程所）生物药制备与递送重点实验室基于数据挖掘和临床发现，设计并创建了嵌合硒点的工程化益生菌制剂，通过协同恢复肠道菌群稳态和氧化还原稳态，在多种小鼠和食蟹猴模型中实现了安全高效的溃疡性结肠炎治疗。相关成果于发表在国际学术期刊《细胞-宿主与微生物》上。
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数据驱动工程化益生菌智造
▲身披“魔法袍”的益生菌到达肠道炎症部位施展“魔法”
有研究发现，菌群失衡可能加剧肠道炎症反应，而补充益生菌，可以缓解溃疡性结肠炎症状，帮助恢复肠道微生态平衡。
不过，溃疡性结肠炎患者肠道菌群失衡，如何在众多缺失的细菌中，找到适合他们口服的益生菌呢？
过程工程所的研究人员请出“智能帮手”，将缺失细菌信息进行数字化，利用机器学习中的逻辑回归算法，为细菌进行重要性排序，从而合理筛选乳杆菌属用于口服补充。
结肠病灶部位病理微环境复杂，还存在着诸多其他致病因素。除了筛选适合的口服益生菌，研究人员基于生物信息学分析，发现病灶部位氧化应激的升高覆盖所有细胞类型，进一步收集的临床样本证实了上述结果，最终发现了乳杆菌属丰度、活性氧（ROS）水平与炎症严重程度之间存在明显的相关性。
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“双管齐下”协同治疗
“智能帮手”的发现，让研究人员意识到，溃疡性结肠炎的治疗需要同时考虑在病灶部位补充活性乳杆菌和高效清除ROS。
因此，科研人员提出了干酪乳杆菌和高活性硒共递送的策略。首先在干酪乳杆菌（Lac）上诱导形成细菌周被膜（pericellular film），给蓝色的细菌穿上了黄色的“魔法袍”，而“魔法袍”上面镶嵌的红点代表了在细菌表面成功嵌合的超小尺寸硒点（Se-fLac）。
▲Se-fLac的制备、增强口服递送和协同稳态恢复的示意图
在口服后，镶嵌小红点的“魔法袍”帮助干酪乳杆菌加强胃酸耐受和肠道黏附能力，让他们克服不利环境到达肠道病灶部位，一边高效清除ROS，一边调节失衡肠道菌群，实现肠道氧化还原稳态和菌群稳态的恢复。而且，这两个方面相互促进，达到了增强治疗的效果。
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多种疾病模型中展现优异疗效
鉴于临床溃疡性结肠炎发病情况的复杂性，研究人员构建了多种小鼠模型，通过结肠长度、炎症细胞比例、炎症因子水平等多维度证明了身披“魔法袍”的益生菌能够显著改善溃疡性结肠炎的症状，且治疗效果优于氨基水杨酸、地塞米松等临床药物。
▲Se-fLac在食蟹猴溃疡性结肠炎模型中的治疗效果
此外，研究人员还构建了更贴近临床的食蟹猴模型。通过治疗，食蟹猴恢复了肠道氧化还原稳态和菌群稳态，炎症水平、肠腔出血和肠壁变厚得到明显改善。
这项研究提出了数据驱动工程化益生菌的理性设计思路，未来研究人员将融合人工智能、合成生物学等技术，以实现工程化益生菌的智能构筑、高效递送和精准治疗，并且探索其用于干预肠道衰老和肠道肿瘤演进的潜力，与临床合作推动进一步转化研究。来源：中国科学院过程工程研究所责任编辑：宋同舟