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脂质代谢失调是肝细胞癌（HCC）发生和发展的一个关键特征。免疫球蛋白（Ig）的表达升高，特别是在癌细胞中具有独特的Vκ4-1/Jκ3重排的Igκ自由轻链，与恶性肿瘤的增加有关，并与结肠癌的发生有关。然而，Igκ在HCC癌变中的作用尚不清楚。
2024年10月9日，北京大学黄晶、邱晓彦共同通讯在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 在线发表题为“Hepatocyte-derived Igκ promotes HCC progression by stabilizing electron transfer flavoprotein subunit α to facilitate fatty acid β-oxidation”的研究论文，该研究结果表明，Igκ/ETFA轴解除了脂肪酸β-氧化的调控，促进了HCC的进展，这表明靶向脂肪酸代谢可能是一种有效的HCC治疗策略。肝细胞源性Vκ4-1/Jκ3-Igκ可能是HCC的一个有前景的治疗靶点。
研究采用RT-PCR、Sanger测序、免疫组化、Western blot分析肝细胞源性Igκ重排序列及表达水平。通过siRNA或gRNA沉默不同HCC细胞系中的Igκ，评估其在HCC肿瘤发生中的功能。为了评估Igκ在肝细胞特异性Igκ敲除和二乙基亚硝胺（DEN）和四氯化碳（CCL4）诱导的HCC小鼠模型中在体内的作用。通过多组学分析、免疫荧光和代谢物检测等方法研究Igκ影响HCC肿瘤发生的分子机制。证实了Igκ，特别是Vκ4-1/Jκ3-Igκ在人HCC细胞中高表达。在体外，Igκ缺失抑制了HCC细胞的增殖和迁移，肝细胞特异性Igκ缺失改善了DEN和CCL4诱导的肝癌小鼠体内的HCC进展。机制上，Vκ4-1/Jκ3-Igκ与电子转移黄蛋白亚基α (ETFA)相互作用，延缓其蛋白降解。Igκ的缺失导致线粒体呼吸链复合物III和IV的表达降低，导致脂肪酸β-氧化（FAO）和脂质积累异常，从而抑制HCC细胞的增殖和迁移。
免疫球蛋白（Igs）是由B系淋巴细胞产生的，作为抗体分子在免疫应答中起着至关重要的作用。然而，越来越多的证据表明，非B细胞也可以广泛产生免疫球蛋白，这些免疫球蛋白被称为非B免疫球蛋白，具有与抗体不同的活性，将免疫球蛋白的功能范围扩展到体液免疫之外。在过去的几十年里已经证实，正常的非B细胞，包括上皮细胞、心肌细胞、骨髓细胞、生精细胞和神经元，特别是各种上皮肿瘤细胞，可以高水平表达促进癌症进展、转移和耐药的Igs。
一般来说，由于Ig基因重排，B细胞衍生的Igs表现出显著的多样性。然而，与正常B细胞来源的Igs相比，肿瘤来源的Igs通常表现出较低程度的变异性。之前的研究意外地发现，具有独特的Vκ4-1/Jκ3重排模式的Igκ轻链在不同谱系的癌细胞中广泛表达，如乳腺癌、结肠癌、肺鳞状细胞癌和其他几种癌细胞系。此外，肿瘤细胞源性的Vκ4-1/Jκ3轻链通常是高度均匀的，在淀粉样蛋白轻链淀粉样变性（AL-AM）和轻链沉积病（LCDD）中存在无致病性的Igκ轻链。Vκ4-1/Jκ3-Igκ已被证明是一种新的ECM蛋白和整合素β1配体；具体来说，它与整合素β1结合，激活下游FAK信号传导，促进癌细胞增殖和迁移。Igκ的高表达与乳腺癌预后不良密切相关。因此，有研究认为，肿瘤源性Igκ与肿瘤的发生转移密切相关，并具有致病作用。首先在B细胞缺陷小鼠和正常肝细胞系的原代肝细胞中发现了Igκ的表达，并且在ConA诱导的肝损伤期间发现肝细胞来源的Igκ表达增加。更重要的是，肝细胞特异性Igκ缺失加剧ConA攻击后的肝损伤，这表明肝细胞来源的Igκ对肝细胞存活至关重要。
肝细胞来源的Igκ通过稳定ETFA促进脂肪酸β氧化来促进HCC进展（图源自Journal of Experimental & Clinical Cancer Research ）
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，约占90%的病例，其发病率在发展中国家较高；它是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。尽管在HCC治疗中应用了各种方案，但肿瘤复发率很高（手术后5年内50-70%），这限制了生存率的提高；因此，HCC的预后非常惨淡。此外，耐药仍然是靶向治疗失败的主要原因。因此，迫切需要全面了解HCC的发生机制，寻找新的有效治疗靶点。代谢重编程被认为是肿瘤发生的主要标志。在癌变过程中，癌细胞经常对控制糖酵解、三羧酸循环（TCA）、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂质合成、FAO、谷氨酰胺解和线粒体代谢的代谢途径进行重编程。脂肪酸代谢的改变在肝细胞癌发生中的重要作用已被越来越多地认识到。然而，FAO的放松是否有助于HCC的发生尚不清楚，这种不明确可能是由于肿瘤的异质性。此外，许多β-氧化相关基因的表达在不同患者之间存在显著差异。上述所有证据都表明，以FAO为目标是治疗HCC的一种非常有希望的策略。
近年来，一系列研究发现肿瘤细胞源性IgG参与恶性肿瘤进展，新型ECM蛋白Vκ4-1/Jκ3-Igκ参与结肠癌进展，但肝细胞源性Igκ在HCC肿瘤发生中的作用尚未阐明。研究证实了Vκ4-1/Jκ3-Igκ在人HCC细胞中的表达，并证实肝细胞源性Igκ参与HCC的进展。在机制上，首次发现肝细胞源性Vκ4-1/Jκ3-Igκ与线粒体呼吸链上的电子转运体ETFA相互作用，促进HCC中脂质代谢和细胞增殖迁移，从而促进HCC的发生。研究结果揭示了肝细胞源性Igκ在HCC发展中的关键作用，并提示其作为HCC治疗靶点的潜力。
参考消息：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03203-8
来源：iNature