作為一個4000年前才“剛剛”滅絕的物種，猛犸象是如何從地球上消失的？這個問題一直吸引着科學家去探尋。在與大陸隔絕的弗蘭格爾島上，曾經生活過最後的猛犸象種群，這裡也是以成為研究者找尋答案的理想之地。
《細胞》雜志新近發表的一項研究，推翻了長期以來人們認為的，孤立的猛犸象種群在弗蘭格爾島最終是因為近親繁殖和遺傳缺陷而滅絕的猜測。換句話說，近親繁殖而導緻的遺傳問題，可能并不是導緻它們滅絕的原因，它們的故事要比此前了解的更為複雜。
撰文 | 木木
在電影《冰河世紀》中，猛犸象曼尼（Manny）、地懶希德（Sid）和劍齒虎迪亞哥（Diego），這三個原本是天敵的動物主角，在嚴酷的自然環境中為了生存而互相幫助，共同成長。
其中，體型巨大的曼尼，沉默寡言、性格溫和，内心深處隐藏着對失去家人的悲傷。在這個充滿了溫情和幽默的故事背後，也暗含了在那個遙遠的冰河時期裡，自然環境的巨大變化對一些物種命運的深刻影響。
電影《冰河世紀》
實際上，長毛猛犸象（Mammuthus primigenius）曾是最後一個冰河時期地球上最廣布的大型草食動物之一。不過到了晚更新世末期（大約10000年前），它們便從地球大陸上的大部分地區消失了。隻有一些孤立的種群，由于氣候變化導緻的全球海平面上升而與大陸隔絕。其中最主要的一個種群，在今天東西伯利亞海與楚科奇海之間的一個島嶼——弗蘭格爾島（Wrangel Island）上，直到大約4000年前才最後滅絕。
放在整個地質年代裡，因為地球範圍内的劇烈氣候變化，而導緻某個物種的全球滅絕，似乎是一件很好了解的事情。但是為何已經在弗蘭格爾島上幸存下來，并存活了将近6000年時間的長毛猛犸象，最後還是沒能逃過滅絕的命運？
我們不禁要問，在人類文明已經開始孕育和發展的那段時期裡，長毛猛犸象在弗蘭格爾島上究竟遭遇了什麼？
最後歲月裡的故事
弗蘭格爾島與世隔絕的環境，使得我們能夠獲得儲存良好的猛犸象遺骸，并提供了能夠研究這個小種群如何長期存活又如何最終滅絕的機會。再加上近些年來基因測序技術的發展，使得科學家們有可能更進一步揭開這個孤立種群的生存和進化故事。
今年6月，《細胞》雜志發表了一項由瑞典科學家上司的國際團隊的最新成果，通過比較50000年範圍内，來自更廣泛大陸地區和孤立弗蘭格爾島猛犸象的基因組，揭開了西伯利亞長毛猛犸象最後歲月裡的詳細故事。這一新的發現，不僅挑戰了我們對這一孤立猛犸象群體及其小種群進化的了解，而且對今天的瀕危物種保護工作具有重要意義。
具體而言，研究團隊分析了21個西伯利亞長毛猛犸象的基因組，其中包括13個新測序的樣本和8個多年前他們已發現并測序的樣本。這些樣本從時間跨度上，覆寫了從晚更新世到全新世，包括猛犸象在弗蘭格爾島的與世隔絕期間；從空間跨度上，覆寫了北半球大陸和弗蘭格爾島。其中，最古老的一個基因組樣本，來自大約52300年前死亡的一隻雌性西伯利亞猛犸象；最“年輕”的樣本，則是來自弗蘭格爾島上的雄性猛犸象，它們均是在4000多年前死亡。
西伯利亞長毛猛犸象的象牙殘骸
研究者們使用了先進的古DNA測序技術，并通過一系列生物資訊學分析方法，來評估這些樣本的基因組多樣性、近親繁殖、基因組範圍内的雜合度、純合性同源區域（ROH）等名額。
在此之前，人們更多地認為是氣候突變導緻了毛茸茸的猛犸象種群的大範圍滅絕。在這項最新研究中，科學家們指出，猛犸象的确經曆了一個“氣候動蕩時期”，但這一過程可能早在約20000年前就開始了。即使是在大約14700年前到12900年前的氣候快速變暖時期，科學家們也沒有發現氣候變暖對猛犸象種群基因組有任何不良影響的證據。“在一個以溫度突變為特征的時期，氣候變化被認為是導緻物種在冰河時代末期多次滅絕的可能原因，但我們沒有觀察到猛犸象近親繁殖和全基因組雜合度的任何基因組變化。”研究人員表示。
不過研究團隊發現，在弗蘭格爾島孤立之後的長毛猛犸象，它們的基因同源性比在海平面上升之前增加了4倍。基因同源性的增加，意味着個體的染色體更來自于一個相同或相近的祖先。也就是說，當最後一批長毛猛犸象在弗蘭格爾島上幸存并與外界隔絕之後，遺傳學上的不利影響才顯著出現。
研究團隊通過基因組特征分析和模拟表明，在進入弗蘭格爾島并“孤立”之後，長毛猛犸象種群經曆了一次嚴重的“瓶頸”事件。在最嚴峻的時候，弗蘭格爾島猛犸象的總種群數量少于10隻。
但在經曆了這個種族“生死存亡”的嚴峻關頭之後，神奇的事情發生了，猛犸象種群數量在随後的20代裡迅速恢複到了200-300隻的水準，并在接下來的六千年中保持了種群大小、近親繁殖水準和遺傳多樣性的穩定，直到4000年前徹底滅絕。
而且與最初“瓶頸”期的種群特征不同，随時間推移的種群基因組特征表明，猛犸象群體之間的繁殖，由非常近的近親繁殖最終轉變為了更遠親緣關系的配對。這也與他們在基因組中發現的雜合性緩慢下降一緻。
這一結論表明，弗蘭格爾島猛犸象在逆境中幸存下來之後，近親繁殖而導緻的遺傳問題，可能并不是導緻它們滅絕的原因，它們的故事要比此前了解的更為複雜。
弗蘭格爾島的面積大約為7608平方公裡，足以為這些大型動物提供足夠的生存空間和資源。
在被“孤立”後的6000年時間裡，雖然它們遭受了因近親繁殖而産生的種群數量抑制（由于近親繁殖及其導緻的缺陷而增加的死亡率），但是，近親繁殖在某種程度上也加速了“有害”嚴重突變的清除。
也就是說，兩個攜帶了“有害”嚴重基因突變的個體，往往無法繁衍出後代，或者繁衍的後代在出生後更容易夭折。站在整個種群的角度，存活下來的後代，往往更不攜帶“有害”基因突變。是以，對于弗蘭格爾島猛犸象來說，近親繁殖似乎聽起來并不全是一件真正的壞事。
論文主要作者、古遺傳學家Marianne Dehasque表示，“清除有害遺傳突變”可能是一個漫長的進化過程。而且弗蘭格爾島猛犸象種群的“清除有害遺傳突變”持續了6000多年的時間。
這也就意味着，長毛猛犸象一邊遭受着近親繁殖的負面影響，一邊又随着“有害”嚴重突變的清除保持着種群的穩定延續，而這一過程，持續了數千年。這一發現也就推翻了長期以來人們認為的，孤立的猛犸象種群在弗蘭格爾島最終是因為近親繁殖和遺傳缺陷而滅絕的猜測。
4000年前，突然發生了什麼？
作為最後一個冰河時期最具魅力的物種之一，并在弗蘭格爾島上穩定生存了6000年卻突然滅絕的物種，猛犸象一直被視為一個研究孤立小種群教科書式的絕佳模型。探究一個距離我們如此之近的小種群，是如何在地球上最終滅絕的，不僅會增加我們對長毛猛犸象曆史命運的了解，也将為瀕危物種的保護提供新的遺傳學見解。當然，這些隻是意義，而人類的好奇，才是對猛犸象之謎孜孜不倦探索的動力。
結合早期的研究，學界一直認為多種遺傳過程會增加小種群的滅絕風險。首先，孤立小種群可能會随着時間的推移逐漸積累有害遺傳突變，導緻其适應性降低，而這預計将導緻種群規模進一步縮小；其次，在小種群中通常觀察到的近親繁殖現象，與其負面的适應性後果相關，是以也被認為會增加滅絕風險；第三，基因組範圍内雜合度的降低，也可能轉化為種群适應潛力的損失，即限制了種群适應環境變化或抵抗病原體的能力。
在這些假設下，可以推測出一個孤立小種群的基因組，會随着時間的推移加速衰退。然而，這項新近發表在《細胞》上的論文，并沒有發現以上三個基因組層面參數在很長時間範圍内的任何重大變化。基于研究結果，甚至表明弗蘭格爾島長毛猛犸象種群經曆“瓶頸期”之後迅速恢複，并在随後的6000年島嶼孤立期間保持穩定。研究人員甚至發現，恢複後的種群足夠大，足以讓這些猛犸象改變其繁殖行為，以避免在6000年的孤立期間與非常近親進行繁衍，如最親近的一級或二級親屬。
研究發現的猛犸象種群數量和多樣性/近親繁殖變化
不過，研究人員的遺傳突變負荷分析表明，雖然猛犸象種群内因近親繁殖而導緻的“高度有害”突變一直被清除，但與此同時，“中度”或“輕度”有害突變的頻率卻不斷增加。也就是說在小種群中，逐漸積累的“高度有害”的遺傳突變雖然被清除了，但“輕度有害”的遺傳突變頻率卻随着時間的推移而增加。
比如，研究人員在弗蘭格爾島長毛猛犸象種群中，發現了其主要組織相容性複合體（MHC）的多樣性與晚更新世的猛犸象相比下降了49.2%。MHC基因在免疫反應中起着關鍵作用，這也就表明弗蘭格爾島上猛犸象可能更容易受到疾病的影響。而與晚更新世的猛犸象相比，全新世猛犸象的基因組範圍内的雜合度下降了40%以上。正如前文所說，基因組範圍内雜合度的降低，可能會限制種群适應環境變化或抵抗病原體的能力。
盡管研究團隊發現了弗蘭格爾島猛犸象種群存在着基因組名額這樣或那樣的證據，但這似乎并沒有過度影響這個種群，以至猛犸象數量出現長期負增長率。比如，與已知的人類疾病比較表明，一些有害遺傳突變的清除過程，可能會破壞對不同感官發展重要的基因，如聽覺和視覺。然而，這并不太可能導緻猛犸象的最終滅絕。同樣，那些輕度有害的遺傳突變雖然會随着時間積累，也不會成為猛犸象最終滅絕的主要原因。
而且，最重要的一點是，研究資料表明4000年前弗蘭格爾島猛犸象的滅絕是迅速發生的。那猛犸象在弗蘭格爾島最終滅絕的背後原因究竟是什麼？為什麼持續了6000年的穩定狀态，突然就不行了？
研究團隊也提出了一些假設，并做了進一步探究。如果弗蘭格爾島猛犸象種群的近親繁殖問題不足以導緻其最終滅絕，那麼真相又是什麼呢？
有沒有可能是人類活動的影響呢？畢竟在過去的幾個世紀裡，人類活動已經造成了世界各地的許多物種都瀕臨滅絕。
雖然4000年前人類文明已經遍布地球大陸的許多角落，但現有證據表明，弗蘭格爾島上最早的人類出現可以追溯到大約3600年前左右，幾乎是猛犸象從島上消失後的四個世紀之後（不過人類的确與猛犸象曾經共存，并可能在晚更新世對大陸地區的猛犸象的消失有所貢獻，但目前沒有證據表明弗蘭格爾島上的猛犸象也是如此）。
是以，研究人員假設，可能是某種其它形式的突發事件，如疾病爆發或氣候、環境的戲劇性變化，并結合了猛犸象種群脆弱的适應潛力，才導緻了弗蘭格爾島猛犸象的最終滅絕。
當然，研究人員也表示，基于分析資料不排除随着時間跨度積累的中等影響遺傳突變，達到了一個臨界點，最終導緻了猛犸象群體的不可持續。或者更保守地說，生态和遺傳過程的共同作用，可能導緻了猛犸象的滅絕。
而這項研究所提供的最新見解，對于目前瀕危種群的保護工作具有重要的意義，也将對保護生物學領域産生更廣泛的影響。
有人要複活猛犸象？
有人研究猛犸象之死，也有人研究複活猛犸象。
看過電影《侏羅紀公園》，就更好了解為何以及如何複活猛犸象，況且我們已經在西伯利亞凍土層中發掘到儲存較為完好的猛犸象遺體，而且這是一個4000年前才“剛剛”滅絕的物種，是以複活猛犸象從生态角度或者道義層面，也比複活恐龍更容易接受一些。
說到支援和推動複活猛犸象的主要代表人物，就不得不提美國基因工程學家喬治·丘奇（George Church）。
2008年，喬治·丘奇首次表達了要複活猛犸象的想法。由于猛犸象和亞洲象擁有99.6%的相同DNA，是以，喬治·丘奇團隊複活猛犸象的大緻思路是——首先從北極圈冷凍的猛犸象體内擷取足夠的古猛犸象基因，然後将足夠的關鍵猛犸象基因植入、拼接到亞洲象基因組中，最終獲得能夠在亞洲象體内發育的功能性胚胎，并使用非洲象和亞洲象作為潛在的代孕對象。如此一來，這個已滅絕不久的生物就可以重新回到我們的身邊。
2015年，喬治·丘奇和他的遺傳學團隊使用CRISPR基因編輯工具将猛犸象基因複制到亞洲象的基因組中。同年，他的實驗室将猛犸象基因成功整合到大象皮膚細胞的DNA中。
2021年，他與美國企業家Ben Lamm聯合成立了一家名為Colosal Biosciences的生物技術公司，并獲得1500萬美元的種子輪融資。他們宣布，公司的使命是通過基因編輯技術保護瀕臨滅絕的動物，并利用這些動物重塑北極生态系統以應對氣候變化。并且正式提出，要在2028年孕育出猛犸象幼崽。
Ben Lamm和喬治·丘奇
2022年3月，Colossal Biosciences籌集了6000萬美元的A輪融資。2023年1月，Colossal Biosciences完成B輪融資，籌集1.5億美元，使公司估值超過10億美元。Colossal Biosciences還入選《時代》雜志2023年100家最具影響力公司名單。
今年3月，Colossal Biosciences宣布，他們已經成功在實驗室中将亞洲象的成熟皮膚細胞重程式設計為誘導多能幹細胞（iPSC），這可以說是實作複活猛犸象項目的一個重要裡程碑。
複活猛犸象，乍看起來是一件特别科幻的事情，但現在看來，或許我們真的很快就會有機會“又見猛犸象”。