Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是 Ionis Pharmaceuticals 和 GSK合作開發用于慢性乙型肝炎治療的一款非結合型反義寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因組RNA，目前正在慢性乙型肝炎患者中進行 3 期臨床試驗研究。
Bepirovirsen 的人體血漿藥代動力學（PKs）此前已在一項 1 期研究（GSK 213725）和一項 2 期研究（GSK 205695）的健康受試者（HPs）中進行了研究。在 1 期研究中，皮下注射後，Bepirovirsen 濃度随時間的變化曲線表現為快速吸收階段，随後是初始的快速分布階段和較慢的消除階段。Bepirovirsen 的最大觀察濃度（Cmax）和總暴露量随劑量增加而增加，Cmax 出現在 Bepirovirsen 給藥後3-8小時，24小時後尿液中消除的全長 Bepirovirsen 劑量小于2%。單次和多次使用 Bepirovirsen 後，血漿蓄積似乎對Cmax和總暴露量影響不大。
Bepirovirsen 通過内細胞内吞作用進入肝細胞，主要通過内源性内切酶的代謝作用排出體外。以前的研究表明，這類 ASO 的清除是通過代謝為低分子量（鍊縮短）寡核苷酸代謝物并經尿排出體外。預計用藥後 48 小時内會有少量完整的 Bepirovirsen （通常小于給藥劑量的 10%）從尿液中排出。Bepirovirsen 廣泛分布于各組織，主要是肝髒和腎髒，并與血清白蛋白高度蛋白結合。
據目前所知，尚未有研究對健康對照組和肝功能受損者進行過 ASOs PK 研究，是以很難預測肝功能受損這類人群的 Bepirovirsen 血漿暴露量。肝功能損害（HI）可能會改變血漿和肝髒中的藥物濃度，增加遊離藥物濃度，進而改變 Bepirovirsen 的處置，因為肝功能損害與血清白蛋白濃度的降低有關。
由于慢性 HBV 感染患者罹患進展性肝病的風險增加，是以必須确定肝功能損害對 Bepirovirsen 總暴露量和非結合型暴露量的影響，并為慢性 HBV 感染和肝功能損害患者可能使用 Bepirovirsen 提供指導。
B-Assured (GSK Study 205871; NCT04971928)是一項評估肝功能損傷對 Bepirovirsen PK和安全性影響的 Phase 1 期多中心、開放标簽平行研究。研究計劃分兩部分進行，以便在第一部分之後進行中期分析（圖 1）。第 1 部分計劃在患有中度肝功能損害的參與者中進行，第 2 部分計劃在患有輕度肝功能損害的參與者中進行。
研究設定，如果在中期分析期間發現中度 HI 參與者與 HPs（第 1 部分）相比在 PKs（濃度-時間曲線下面積從時間 0 到無限期[AUC0-∞]和 Cmax 幾何平均比[GMR]在 0.5-1.5 範圍内）方面沒有預先設定（或預先定義）的差異，則研究結果将适用于輕度 HI 參與者（第 2 部分），進而無需進行第 2 部分，進而結束研究。界定标準的依據是慢性 HBV 感染患者的最低和最高試驗劑量（分别為 150 毫克和 450 毫克）與治療劑量（300 毫克）之間的折差。PK 标準見表 1。
受試者要求
成年男性或女性，體重大于 50 千克，體重指數在 19-40 千克/平方米（含）範圍内。篩查在首次用藥前 30 天（第 1 天）進行。
肝功能損害（HI）按照 Child-Pugh 系統進行分類：Child-Pugh B級肝硬化（中度HI；第1部分）或Child-Pugh A級肝硬化（輕度HI；第2部分）（表S1）。受試者的 Child-Pugh 評分必須達到 7-9 分（B/中度；該組計劃包括至少 1 名 Child-Pugh 評分為 7 分、8 分和 9 分的參試者）或 5-6 分（A/輕度；該組計劃包括至少 1 名 Child-Pugh 評分為 5 分和 6 分的參試者）才能被歸為肝硬化。Bepirovirsen 是正在被開發用于治療慢性HBV感染的藥物，但這項PK研究并不要求參與者有慢性HBV感染。
主要排除标準包括：入組前 12 周内發生過心肌梗死或急性冠狀動脈綜合征、中風或、有血管炎病史/潛在血管炎或其他可能與血管炎相關疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、複發性多軟骨炎和多發性單神經炎）的參試者，以及心髒功能不穩定或患有糖尿病的參試者等均被排除。
用藥方案：在第一部分研究中，參與者第 1 天在上臂、大腿或腹部皮下注射單劑量 Bepirovirsen 300 毫克（2.0 毫升）（注射 2 次，每次 150 毫克[1.0 毫升]）。
研究終點：為從 0 時（用藥前）外推至無限時的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞），單次皮下注射 Bepirovirsen 後的 Cmax，從 0 時（用藥前）至 24 小時（AUC0-24）和至 168 小時（第 8 天）的血漿 AUC（AUC0-168）， 在資料允許的情況下，觀察單次皮下注射 Bepirovirsen 後第 8 天的血藥濃度、表觀末期半衰期 (t1/2)、表觀清除率 (CL/F)、Cmax 出現時間 (Tmax) 和表觀末期分布容積 (Vz/F)。
安全性評估：包括記錄不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）和特殊不良事件（AESI；丙氨酸氨基轉移酶[ALT]升高、血管發炎和補體激活、血小闆減少、腎損傷和注射部位反應）等。
臨床研究小組對第一部分的初步 PKs、安全性和耐受性資料進行了内部審查，以決定是否啟動第二部分。
研究結果
研究納入24 名受試者并被配置設定接受有效劑量 Bepirovirsen ；12 名中度 HI，12 人是比對的健康對照組。沒有慢性 HBV 感染者。
在 HI 組中，基線時有 6 名參與者患有酒精相關性肝硬化，3 名參與者患有丙型肝炎肝硬化，3 名參與者患有非酒精性脂肪肝肝硬化。
AUC0-∞ 和 Cmax
中期分析資料顯示，第一部分的中毒肝損傷受試者和健康受試者之間的總血漿 AUC0-∞ 和 Cmax 在 0.5 和 1.5之間，是以，沒有進行第二部分研究。
單劑量 Bepirovirsen 後，與比對的健康對照組相比，中度肝損傷患者幾何最小二乘法（LS）平均 AUC0-∞ 較低，幾何 LS 平均比值（90%CI）為 0.69（0.59,0.82；圖 2 和表 S3）。與比對的健康對照組相比，中度 HI 參與者的幾何 LS 平均 Cmax 值較低，幾何 LS 平均比值（90%CI）為 0.67（0.52,0.85）。與 HP 相比，中度 HI 參與者的 AUC0-∞ 的 %CVb 值（33% vs 36.5%）較低，Cmax 的 %CVb 值（57.4% vs 44.1%）較高。AUC0-∞ 和 Cmax 的方框圖見圖 1。
其他藥代動力學參數
幾何最小二乘法（LS）平均血漿總暴露量（AUC0-24 和 AUC0-168）低于比對的健康對照組，分别為 0.64（0.54）和 0.68（0.58）（圖 2 和表 3）。與比對的健康對照組相比，幾何平均 AUC0-24 和 AUC0-168 值分别為 36% 和 32%（表 3）。各組的 C168 和 t1/2 估計值相似，幾何最小二乘法（LS）平均比（90%CI）分别為 1.11（0.90，1.37）和 1.13（0.90，1.42）（圖 2 和表 3）。兩組的幾何均值 t1/2 估計值相似，中度肝損傷組和比對健康控制組分别為 232.2 小時和 204.9 小時（表 3）。
與比對的健康對照組相比，中度肝損傷患者的 CL/F 和 Vz/F 估計值更高，其幾何 LS 均值比（90% CI）分别為 1.44 (1.22, 1.70) 和 1.64 (1.24, 2.19)（圖 2 和表 S3）。在不同參數群組别中，CVb 百分比值一般為中高水準；中度 HI 和 HP 患者的 CL/F CVb 百分比值分别為 33.0% 和 36.5%。
Bepirovirsen 血漿濃度
單劑給藥後，中度 HI 患者或健康對照組患者在給藥後約 4 小時可觀察到平均最高血漿濃度（圖 3）。此後，兩組患者的血漿濃度在 49 天（1176 小時）内緩慢下降。
中度 HI 患者的平均血漿濃度始終低于 HP 組；但兩組患者的濃度範圍有所重疊。
安全性
共有 6 名參與者（25%）出現了不良反應，每組 3 人。最常見的不良反應是注射部位紅斑，有 4 人報告，健康對照組 3 人，肝損傷組 1 人。健康對照組和 HI 組各報告了 1 例其他 AE。研究中沒有死亡報告，所有不良反應均為輕微且不嚴重。
5名（21%）參與者出現了注射部位反應，研究人員認為這些反應與藥物相關。未報告有臨床意義的出血、谷丙轉氨酶升高、血管發炎和補體激活或腎損傷。
免疫原性
2名參與者（8%）在基線時抗bepirovirsen抗體呈陽性，其中1名參與者在治療後抗bepirovirsen抗體呈陽性。在這些參與者中未發現任何 PK 或安全性問題。
讨論（略）
總體而言，研究認為Bepirovirsen 具有特征明确、可預測的 PKs 和良好的安全性，本研究的結果進一步證明了這一點。本研究旨在提供有關肝損傷患者體内 bepirovirsen 的PKs和處置的資料，以便為治療肝損傷慢性乙型肝炎病毒感染患者的 bepirovirsen 用藥提供指導。總體而言，Child-Pugh 分級為中度的肝功能損害對 bepirovirsen 的暴露量沒有顯著影響。
來源：肝髒時間