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在不吸烟的肺腺癌患者中，高达50%的人存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，使其成为理想的治疗目标。然而，只有少数患者能在两年以上获得持久的治疗效果。使用奥希替尼治疗的患者中，一线治疗的中位无进展生存期（PFS）为18.9个月，二线治疗为10.1个月。奥希替尼治疗中，20%的一线患者和29%的二线患者表现出原发性耐药性。获得性耐药性通常在初期治疗有效后出现，常见机制包括EGFR的二次突变和其他基因扩增（如MET、ERBB2、KRAS等），但仍有30%的获得性耐药机制尚不明确。
EGFR治疗中的混合反应
为了找到答案，研究人员重新分析了之前EGFR抑制剂试验的数据。研究小组对扫描中的每个肿瘤进行了详细比较，他们发现部分患者的肿瘤只有部分区域因药物治疗而萎缩，这种现象被称为“混合反应”。
具体来说，在接受厄洛替尼治疗的肺腺癌患者中，31%的患者至少有一个靶病灶缩小了30%以上，但其中34%表现出混合反应。在这些患者中，大多数有至少一个现有靶病灶在增长，而少数因新转移病灶的出现或非靶病灶的进展而表现出混合反应。
对于接受细胞毒性化疗的患者，64%至少有一个病灶缩小了30%以上，但其中24%表现出混合反应。在这些患者中，大多数有至少一个现有靶病灶在增长，而59/165的混合反应是由于新转移病灶的出现或非靶病灶的进展。
TP53通路破坏是混合反应的关键
为了探究混合反应的分子基础，研究小组分析了多个基因组注释的临床数据。结果发现，对于只有EGFR突变的患者，所有肿瘤在治疗后都缩小了。然而，对于同时具有EGFR和TP53突变的患者，一些肿瘤虽然缩小，但其他肿瘤却在生长，提供了快速耐药性的证据。
在AURA2和AURA3临床试验及AURA试验II期扩展队列中，研究显示，具有EGFR和TP53突变的患者的无进展生存期显著更短。对这些队列中68名患者的395个转移病灶的分析发现，TP53通路破坏的患者更可能在治疗早期表现出混合反应，即一个或多个现有转移病灶的进展。此外，新转移病灶仅在这些患者中观察到。EGFR和TP53突变肿瘤患者在转移病灶反应之间表现出显著更高的变异性，并且更可能出现新的转移病灶。这些结果强调了TP53通路破坏与EGFR TKI治疗中混合反应及PFS缩短之间的关联。
研究还分析了三个地理位置不同的肺腺癌队列，发现TP53通路破坏的发生率分别为52%（英国）、72%（美国）和47%（东亚）。
TP53通路破坏增加基因组不稳定性
研究者认为，TP53通路的破坏增加了基因组和染色体的不稳定性。在具有克隆性EGFR突变的肿瘤中，TP53通路破坏可能通过促进体细胞拷贝数改变的获得和传播，增加细胞多样性，从而促进耐药性和混合反应的发生。这一过程在研究小组对EGFR和TP53突变小鼠模型的实验中得到了验证。
在实验室中，研究人员用EGFR抑制剂治疗肺癌细胞，其中一些只有单个EGFR突变，一些具有EGFR和TP53双突变以及基因组倍增。结果发现，在接触该药物的五周内，具有双突变和基因组倍增的细胞更容易增殖成新的耐药细胞，比例显著高于只有EGFR突变的细胞。
未来我们该如何应对TP53突变耐药？
尽管EGFR TKI治疗在EGFR突变驱动的肺腺癌中具有临床疗效，但除了T790M等“守门员”突变外，大多数患者最终会出现耐药性。根据上述研究发现，TP53功能障碍与基因组倍增共同作用，通过体细胞拷贝数改变和突变，驱动了多样的耐药机制，导致混合反应和早期治疗失败。此外，研究还发现，人类和小鼠数据集之间的高度一致性，表明所使用的基因工程小鼠模型是研究人类EGFR驱动肺腺癌中克隆进化的有效模型。
研究主要作者伦敦大学学院的Crispin Hiley博士在发表与《自然通讯》的文章中指出，目前尚无标准来检测全基因组倍增的存在，但研究人员正致力于开发一种用于临床的诊断测试。一旦能够识别出具有EGFR和TP53突变且肿瘤显示全基因组倍增的患者，就可以采用更具选择性的治疗方法。包括更密集的随访，早期放疗或消融以靶向耐药性肿瘤，或早期使用EGFR抑制剂与其他药物的组合。最终，需要临床医生理解体细胞拷贝数改变驱动的耐药机制，才能有助于开发改善这种高染色体不稳定性患者治疗效果的策略。
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参考文献：
[1]Hobor, S., Al Bakir, M., Hiley, C.T. et al. Mixed responses to targeted therapy driven by chromosomal instability through p53 dysfunction and genome doubling. Nat Commun 15, 4871 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47606-9
本文来源：找药宝典
责任编辑：Sheep
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