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慢性丁型肝炎(CHD)是病毒性肝炎中最为严重的一种。合并感染丁型肝炎 (HDV) 的患者罹患肝硬化和肝功能失代偿等相关并发症的风险较高。从代偿期 (cACLD) 进展为失代偿期晚期慢性肝病 (dACLD) 是一个关键事件，因为一旦发生失代偿，死亡风险就会大幅上升。参照目前的 Baveno VII 共识标准，失代偿被定义为出现明显的腹水、肝性脑病 (HE) 或静脉曲张出血。除了治疗肝硬化并发症外，治疗潜在疾病对于最终改善肝功能和解决肝硬化并发症至关重要,临床现实中也需要针对进展为 dACLD 的患者的特定治疗方案。
在先天性心脏病 (CHD) 领域，欧洲药品管理局首次有条件批准布列韦肽 (BLV)，现在已全面批准。BLV是一种丁型肝炎病毒进入抑制剂，可阻断牛磺胆酸钠共转运多肽（胆汁酸吸收的主要转运蛋白），这是丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒进入所必需的。临床试验表明，BLV可导致病毒和生化应答，但是根据研究纳入标准，BLV的批准仅限于cACLD患者，这使得最脆弱的dACLD 患者群体没有抗病毒治疗的选择。
近期，德国汉诺威医学院的Katja Deterding教授团队Hepatology发表了《Safety and efficacy of off-label bulevirtide monotherapy in patients with HDV with decompensated Child-B cirrhosis—A real-world case series》，显示在特定病例中，尽管存在肝功能失代偿，BLV治疗可能安全有效。研究旨在提供更多关于dACLD 患者使用BLV的现实世界经验。
01
研究方法
我们与德国、奥地利和意大利中心合作，收集了因CHD而患有失代偿性肝病的患者的匿名回顾性数据。鉴于匿名和回顾性数据收集，无需书面知情同意。我们纳入了接受 BLV单药治疗的患者，每日剂量为2毫克，皮下注射。根据Baveno VII共识，失代偿的定义是严重的腹水、HE或静脉曲张出血。
02
研究结果
回顾性分析包括19名肝硬化Child-Pugh B级且有肝功能失代偿临床症状的患者。12名 (63%) 患者出现腹水（n=5例1级，n= 6例2级，n= 1例3级）。15名(79%)患者的白蛋白水平低于35 g/L，5名(26%)患者的INR高于1.5，9名(47%)患者的胆红素水平高于 34 μmol/L。所有患者的血小板计数（门脉高压的替代指标）均下降。中位观察期为41周（16–104，IQR：26–75）。除了一名在第16周需要早期肝移植的患者外，所有患者均完成了至少24周的治疗。
在整个观察期内（图1），14名患者(74%)在中位治疗时间17周 (IQR: 16–32) 后获得了病毒学应答。3名患者(16%)出现部分应答，2名患者(11%)病毒学无应答。在有病毒学应答的患者中，4例患者HDV-RNA复发。同时伴有2例 ALT 轻微升高，1例患者ALT显著升高(ALT>3 ULN)。在升高之后，2例患者的HDV-RNA水平下降，而另一例患者则保持升高。14名患者(74%)在治疗中位数13周 (IQR：9–16) 后出现生化应答，ALT恢复正常。
图1. 19 名患者的病毒学和ALT指标，病毒学应答 (A、B) 和部分/无应答 (C、D)
当将基线时的Child-Pugh和MELD评分中位数与每位患者最近治疗周进行比较时，发现评分稳定。当分析肝功能的个体变化时，在某些情况下，肝功能下降，随后MELD（图 2A）和胆红素（图 2B）上升，最终导致肝移植。白蛋白水平的改善尤其明显（n = 6），3例患者显著下降超过1 g/L（图2C）。10名患者测量到血小板计数上升，4名患者血小板计数显著增加>10,000/μL，这通过至少2次连续测量证实，可作为门脉高压改善的替代指标（图 2D）。
图2. (A) MELD、(B) 胆红素、(C) 白蛋白和 (D) 血小板计数的纵向发展
不良事件包括 3 名患者出现腹水，其中2名患者已出现病毒学反应。这些病例中均未出现 ALT正常化。腹水的发展与MELD评分升高有关，从而导致需要肝移植 (n = 1)。另一例患者有HCC，这是失代偿的另一个风险因素。总共有3名患者需要肝移植，尽管 HDV-RNA 水平降低 (n = 3) 和 ALT 改善 (n = 2)，但肝功能下降且腹水恶化。BLV治疗在肝移植时终止。在BLV治疗期间，2名患者出现 ALT 升高，ALT升高 >3 ULN。这些升高具有自限性。其中一名患者的ALT升高伴有 HDV-RNA升高>1 log和腹水发生，而另一名患者表现出稳定的病毒学应答。在治疗期间，1名患者出现急腹症，需要手术治疗，随后因疝气嵌顿而失代偿；一名患者死于其他原因。
03
研究结论
这份关于BLV在失代偿性HDV肝硬化患者中超说明书治疗的报告显示，病毒学和生化应答率与代偿性肝病相似。肝功能和门脉高压指标有显著改善。然而，并非所有患者都出现了这种改善。需要进行对照试验来确认BLV在失代偿性 HDV 肝硬化中的安全性和有效性。
思 考
本研究报告了19名使用BLV治疗的失代偿HDV肝硬化患者的真实经验。根据我们的结果，在这一脆弱人群中使用BLV似乎与代偿性患者的病毒学和生化应答率相似。然而，并非所有患者都出现了临床改善，一些患者经历了进一步的失代偿，包括三名患者需要肝移植。BLV可能通过降低进一步失代偿和/或肝移植中HBV/HDV再感染的风险，对移植等候名单产生有益影响。重要的是，由于失代偿HDV肝硬化患者接受BLV治疗后的临床反应存在差异，因此需要密切监测。目前尚不推荐在失代偿性肝病中使用BLV。因此，迫切需要进行对照试验。
文献索引：Hepatology. 2024 Sep 1;80(3):664-673. doi: 10.1097/HEP.0000000000000847. Epub 2024 Mar 13.
来源：肝胆相照平台