编者按
在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的基础科学与转化研究专场上，研究人员展示了关于胰腺癌驱动基因突变以及患者预后反应预测的最新研究成果。研究表明，驱动基因突变的多样性在健康胰腺组织与肿瘤组织中存在显著差异，这些差异可能在胰腺癌的形成和进展过程中发挥了关键作用，也为胰腺癌的个性化治疗提供了重要依据。西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron医院的Francisco Martínez-Jiménez博士对主要研究发现进行解读，并探讨了其在临床应用中的重要意义。
驱动基因突变揭示胰腺癌发生机制的多样性
在2024年ESMO年会上，来自英国、荷兰及西班牙的研究团队通过对健康胰腺组织与肿瘤组织的深入分析[1]，揭示了驱动基因突变在两者之间的显著差异。该研究对118例健康供体的181个胰腺样本和4例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的62个肿瘤组织样本进行了全面分析，采用激光捕获显微切割、全外显子测序和NanoSeq等技术，系统性揭示了样本体细胞的突变特征。
研究结果显示，健康胰腺组织中的突变负荷显著低于肿瘤组织。在健康供体中，仅有0.81%至3.6%的细胞携带驱动基因突变，主要涉及APC和PRSS1等。而在未经治疗的PDAC患者中，高达45%至64%的细胞携带驱动基因突变，突变基因主要集中在KRAS和TP53上（见图1）。此外，在9例供体的16个样本中，研究人员还发现了带有KRAS驱动基因突变的偶发性癌前病变。
本研究对胰腺癌不同组织样本的体细胞突变谱进行分析，有助于揭示癌症发生的早期分子事件及其演变过程。未来将深入研究这些驱动基因突变与其他环境因素之间的相互作用机制，将有助于识别胰腺癌的高危人群，从而促进癌症的早期诊断和预防策略的制定。此外，这项研究对精准医学的发展具有重要的启示意义，能够推动胰腺癌个性化治疗的进一步进展，为患者提供更有效的治疗方案。通过整合分子生物学与临床数据，未来有望实现更加精确的风险评估和治疗选择。
图1. NanoSeq技术揭示了健康胰腺组织中的驱动基因图谱
预测胰腺癌患者治疗反应的功能模型
在另一项研究中，研究人员通过将分子变量与临床变量整合进患者来源的类器官（PDO）功能筛查，显著提高了对胰腺癌患者特异性治疗反应的预测能力[2]。研究团队共收集了70例胰腺癌患者和85例结直肠癌患者的155个PDO样本，模拟临床治疗中的药物反应，以评估每个PDO对不同治疗方案的反应情况。这种方法使研究者能够更准确地预测患者在真实治疗环境中的反应，从而为个性化治疗提供更加可靠的依据。
基于这些数据，研究人员开发了一种前瞻性的患者反应预测模型，该模型结合生物化学终点检测结果与多模态分析，对PDO的治疗反应进行了综合评估。研究结果显示，该模型能够有效预测拥有完整临床结局数据的患者的整体治疗反应和无进展生存期（PFS）。进一步分析表明，当将治疗线数、疾病类型等分子及临床变量纳入预测模型后，预测的准确性得到了显著提升，控制临床和分子变量后，PDO功能筛查的结果的预测值得到了增强（HR：4.36; P=0.0027; 95%CI：1.66~11.41）。这一发现强调了患者特异性检测在精准治疗中的潜在作用。
本研究不仅揭示了PDO功能筛查在治疗反应预测中的潜力，还为未来个性化治疗的开发提供了新的思路和工具。通过准确预测患者的特异性反应，临床医生能够更精准地选择最适合的治疗方案，从而显著提高患者的生存预后。这一进展将推动精准医学在胰腺癌治疗中的应用，助力更有效的临床决策，并为个性化治疗策略的制定奠定了重要基础。
临床意义与未来展望
“两项研究强调了驱动基因突变的多样性，临床变量以及分子因素对肿瘤发展和患者预后的重要影响，”来自西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron医院的Francisco Martínez-Jiménez博士指出，“在PDAC中，KRAS和TP53是最常见的驱动基因突变，主要出现在癌前病变（如胰腺上皮内瘤变）和其他恶性病变中。相较之下，健康胰腺组织中虽然也可能出现其他基因的突变，但这些突变通常只在小范围内被选择（即“正向选择”），意味着携带突变的细胞在局部组织中可能更具生长优势，但并不足以促使它们最终演变为癌细胞。这一现象表明，KRAS和TP53具有独特的“转化潜力”，而其他在健康胰腺中经历正向选择的基因突变可能缺乏引发癌变的能力。”
研究人员指出，尽管驱动基因突变是癌症发生的重要条件，但仅凭这些突变往往不足以单独引发癌变。这一发现表明，其他环境因素在胰腺癌的选择与转化过程中发挥着至关重要的作用，例如慢性炎症、微环境变化或外部致癌因素的长期暴露等。因此，癌症的发生并不是单一因素的结果，而是多种复杂内外部因素相互作用的结果。这项研究不仅深化了我们对胰腺癌早期发生机制的理解，还为个性化治疗策略的开发提供了新的视角和基础，有助于识别潜在的干预靶点和高危人群，从而推动精准医学在胰腺癌治疗中的应用。
以上研究，不仅深化了我们对胰腺癌驱动基因的理解，还揭示了其在患者治疗反应和生存预后预测中的重要价值。通过将分子生物学与临床数据相结合，我们能够更准确地预测患者的个体化治疗效果，为胰腺癌的个性化治疗策略提供了新的科学依据。未来，随着更多研究的不断深入，我们将进一步解析胰腺癌驱动基因的作用机制，并推动精准医学在胰腺癌治疗中的应用。研究人员不仅有望在早期诊断、治疗靶点发现以及预后评估等方面取得突破，还将显著改善患者的生存预后，推动胰腺癌精准医学的发展。
参考文献：
1.Nicola PA, et al. The somatic mutation landscape of the normal and malignant pancreas. ESMO Congress 2024, Abstract 1O.
2.Gryspeert A-R, et al. Multivariate analysis of functional organoid assays predicts patient responses in the clinic for colorectal and pancreatic cancer. ESMO Congress 2024, Abstract 10P.
来源：肿瘤瞭望消化时讯