申時行辭職了。
他給萬曆皇帝寫了封私信，沒想到一着不慎，私信居然變成了公開信。這下捅了馬蜂窩，群臣群起而攻之，頂不住壓力的申時行隻好狼狽辭職，成為萬曆朝“國本之争”中第一個黯然下課的内閣首輔。
<h1 class="pgc-h-arrow-right">萬曆想廢長立幼</h1>
萬曆皇帝的長子朱常洛的生母王原為慈甯宮的宮女。一次，萬曆往慈甯宮請安未遇到太後，恰逢王氏又在旁伺候，萬曆一時興起，于是就有了長子朱常洛。
由于生母地位低微，從出生那刻起，朱常洛就不得萬曆皇帝的歡心，萬曆甚至私下稱其為“都人子”，“都人子”意思就是宮女的兒子。
一次，李太後問萬曆為什麼不封朱常洛為太子，沒想到萬曆脫口而出，他是宮女生的，氣的李太後大罵“你也是宮女的兒子。”，萬曆害怕，趴在地上向太後陪罪，事情才算過去。
帝入侍，太後問故，帝曰：‘彼都人子也。’太後大怒曰：‘爾亦都人子！’帝惶恐，伏地不敢起。（明史·穆宗孝定李太後傳）
而這時，深受萬曆寵愛的鄭貴妃，又恰逢其時的生出了皇三子朱常洵，更堅定了萬曆皇帝廢長立幼的決心。
<h1 class="pgc-h-arrow-right">朝臣擁護長子</h1>
與萬曆皇帝相反，多數大臣并不同意萬曆皇帝廢長立幼，他們紛紛上書，要求早定名分，立朱常洛為太子。
對此，萬曆皇帝的态度很明确，不理不睬，我行我素，能拖就拖。
萬曆十八年，皇長子朱常洛虛歲已經九歲了，可還沒有出閣講學，于是群臣上疏，要求皇長子出閣講學，實際上是變相承認朱常洛的太子地位。
面對群臣的上疏，萬曆皇帝以皇長子年齡太小，經不起典禮折騰為由塞糖過去了。
<h1 class="pgc-h-arrow-right">申時行想和稀泥，兩邊都不得罪</h1>
申時行一貫善于和稀泥，左右逢源。
雒于仁給萬曆上《酒色财氣四筬疏》指責萬曆日夜貪酒、好色，貪财還亂發脾氣，把萬曆氣的半死。結果在申時行的調和之下，僅僅把雒于仁被罷官了之，既使萬曆消了氣，又使群臣滿意，保全了雒于仁，又不牽連其他，申時行和稀泥的水準，由此可見一斑。
在立太子這件事上，申時行雖然希望皇長子能順利繼續，卻不想是以得罪萬曆皇帝和鄭貴妃。因而在皇帝和大臣中間輾轉騰挪，艱難走着鋼絲。
在群臣的一再要求下，萬曆皇帝隻得表态，等到皇長子十五歲，就冊立為太子。不過有個前提條件，在皇長子十五歲之前，任何人不許再提這件事。
下诏日：“朕不喜激聒。若明歲廷臣不複渎擾，當以後年冊立，否則俟皇長子十五歲舉行。”（明史·申時行傳）
等皇長子朱常洛快十五歲的時候，工部主事張有德忽然上疏要求冊立太子，這下正中萬曆皇帝下懷，萬曆以群臣違約為由，把立太子之事延期了一年。
這下子大臣們不幹了，内閣次輔許國拉着其他幾位閣員寫了封奏章，由于當時申時行不在内閣，于是許國便代簽了申時行的名字。
果然，接到奏章的萬曆皇帝非常生氣，下诏斥責内閣首輔申時行兩面派，耍滑頭。申時行隻好給皇帝寫了封密信解釋。在密信裡，申時行告訴萬曆皇帝，既然已經決定冊立太子了，就要按部就班去做，怎麼能因為一兩個人的話就改變主意呢。
時行密上封事。言：“臣方在告，初不預知。冊立之事，聖意已定。有德不谙大計，惟宸斷親裁，勿因小臣妨大典。”（明史·申時行傳）
本來申時行想的是，寫封密信，給皇帝解釋解釋，順便把自己撇出去。結果萬曆皇帝并不這樣認為，在萬曆看來，解釋就是掩飾，掩飾就是下一次欺騙的開始，是以故意将密信以公文的形式傳給了内閣，這下許國等内閣成員都看到了。
許國看到密信後，也認為申時行耍滑頭，于是将它送交給給事中抄錄公布，等于公開了密信内容。
這下群臣激憤，再加上密信中有一句“勿因小臣妨大典”，徹底點起了衆怒，于是大家紛紛彈劾申時行。
活了一輩子稀泥，當了一輩子好人的申時行終于成了衆矢之的。萬曆十九年，申時行辭去首輔職位，告老還鄉。